Lebensmittelallergien können bei Mäusen durch gezielte Eingriffe in das Mikrobiom rückgängig gemacht werden
Obwohl viele Menschen mit Nahrungsmittelallergien nur leichte Symptome zeigen, wenn sie auslösenden Lebensmitteln ausgesetzt sind, drohen einigen potenziell tödliche Folgen. Eine bakterielle Verbindung namens Butyrat, die von gesunden Mikrobiomen gebildet wird, hat sich in Labortests als vielversprechend gegen allergische Reaktionen erwiesen, ist aber bei oraler Einnahme unangenehm. Nun beschreiben Wissenschaftler eine schmackhaftere Methode zur Verabreichung dieser Verbindung und berichten, dass ihre "polymeren Mizellen" bei Mäusen gegen Erdnussallergien wirksam sind. Die Behandlung könnte eines Tages gegen viele Arten von Lebensmittelallergien und entzündlichen Krankheiten wirken.
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Die Forscher werden ihre Ergebnisse auf der Herbsttagung der American Chemical Society (ACS) vorstellen. Die ACS Fall 2022 ist eine gemischte Tagung, die vom 21. bis 25. August virtuell und persönlich stattfindet und vom 26. bis 9. August auf Abruf zur Verfügung steht.
Einige der Bakterien im Darmmikrobiom produzieren Stoffwechselprodukte wie Butyrat, die das Wachstum nützlicher Bakterien fördern und die Darmschleimhaut erhalten. Wenn das Mikrobiom einer Person ungesund ist und diese Butyrat produzierenden Bakterien fehlen, können Fragmente von teilweise verdauter Nahrung aus dem Darm austreten und eine Immunreaktion auslösen, die zu einer allergischen Reaktion führt.
Eine Möglichkeit zur Behandlung von Allergikern bestünde darin, ihnen die fehlenden Bakterien oral oder durch eine Fäkaltransplantation zuzuführen, aber das hat sich in der Klinik nicht bewährt, so Jeffrey Hubbell, Ph.D., einer der leitenden Prüfärzte des Projekts. "Also dachten wir uns: Warum geben wir nicht einfach die Stoffwechselprodukte ab - wie Butyrat -, die ein gesundes Mikrobiom produziert?"
"Aber Butyrat riecht sehr unangenehm, wie Hundekot und ranzige Butter, und es schmeckt auch schlecht, so dass die Leute es nicht schlucken wollen", sagt Dr. Shijie Cao, der die Ergebnisse auf der Tagung für das Team der Universität Chicago vorstellt. Und selbst wenn man es hinunterwürgen könnte, würde Butyrat verdaut werden, bevor es sein Ziel im unteren Darm erreicht.
Um diese Probleme zu überwinden, entwickelten die Forscher, darunter die Co-PI Cathryn Nagler, Ph.D., und Ruyi Wang, Ph.D., ein neues Verabreichungssystem. Sie polymerisierten Butanoyloxyethylmethacrylamid - das eine Butyratgruppe als Seitenkette hat - mit Methacrylsäure oder Hydroxypropylmethacrylamid. Die so entstandenen Polymere bildeten Aggregate oder polymere Mizellen, die die Butyrat-Seitenketten in ihrem Kern einschlossen und so den üblen Geruch und Geschmack der Verbindung überdeckten.
Die Forscher verabreichten diese Mizellen dem Verdauungssystem von Mäusen, denen entweder gesunde Darmbakterien oder eine gut funktionierende Darmschleimhaut fehlten. Nachdem die Verdauungssäfte das Butyrat im unteren Teil des Darms freigesetzt hatten, wurden die inerten Polymere mit dem Kot ausgeschieden. Die Behandlung stellte die Schutzbarriere und das Mikrobiom des Darms wieder her, zum Teil durch eine erhöhte Produktion von Peptiden, die schädliche Bakterien abtöten, wodurch Platz für Butyrat produzierende Bakterien geschaffen wurde.
Vor allem aber verhinderte die Verabreichung der Mizellen an allergische Mäuse eine lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktion, wenn sie Erdnüssen ausgesetzt waren. "Diese Art der Therapie ist nicht antigenspezifisch", bemerkt Cao. "Theoretisch kann sie also durch die Modulation der Darmgesundheit bei allen Nahrungsmittelallergien eingesetzt werden.
Als Nächstes sind Versuche an größeren Tieren vorgesehen, gefolgt von klinischen Studien. Wenn diese Versuche erfolgreich verlaufen und die US-Arzneimittelbehörde die orale Behandlung genehmigt, könnten die Mizellen in kleinen Päckchen vermarktet werden; die Verbraucher würden ein Päckchen aufreißen und den Inhalt in ein Glas Wasser oder Saft einrühren. In anderen Arbeiten mit den Mizellen analysiert das Team Daten zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen mit der oralen Therapie.
Das Team untersucht auch die Verabreichung per Injektion. Die Forscher haben gezeigt, dass sich bei dieser Methode die Mizellen und ihre Butyratladung in den Lymphknoten, die Teil des Immunsystems sind, anreichern können. Sie fanden heraus, dass dieser Ansatz bei der Behandlung von Erdnussallergien bei Mäusen wirksam ist, aber er könnte auch verwendet werden, um die Aktivierung des Immunsystems lokal zu unterdrücken - und nicht im ganzen Körper. Die Injektionen könnten beispielsweise bei Patienten hilfreich sein, die eine Organtransplantation hinter sich haben oder an einer lokal begrenzten Autoimmun- und Entzündungserkrankung wie rheumatoider Arthritis leiden.
Die Forscher bedanken sich für die Unterstützung und Finanzierung durch ihr Start-up-Unternehmen ClostraBio und die Universität von Chicago.
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